GAD65 Antigen Therapy in Recently Diagnosed Type 1 Diabetes Mellitus
（N Engl J Med 2012; 366:433-422 | February 2, 2012）

http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1107096

【背景】
　・1型糖尿病の発症には、膵ランゲルハンス氏島細胞の免疫学的な破壊に起因する
　　インスリン分泌能の低下が関わっている。
　・グルタミン酸デカルボキシラーゼ65kDアイソフォーム（GAD65）は、1型糖尿病における
　　主要な自己抗原である。
　・自己抗原の投与が、免疫学的寛容を誘導を介することにより、1型糖尿病の新たな治療となる
　　可能性が提案されている。
　・GAD65療法のphase2 studyでは、GAD65投与による臨床的な有用性は明らかとは
　　ならなかった。


【目的】
　・「アルミアジュバントGAD65（ミョウバンGAD）は、1型糖尿病を発症して間もない患者の
　　β細胞機能を維持させることができる」という仮説を立て、phase3 studyとして
　　その臨床効果を検討した。


【方法概要】
　■デザイン
　　・多施設無作為二重盲検試験（欧州：63施設）

　■対象：以下の条件を満たす10〜20歳の1型糖尿病患者334例
　　・空腹時Cペプチド＞0.3ng/ml
　　・抗GAD65抗体陽性
　　・発症3か月以内

　■割付（1：1：1の割合）
　　◎4回投与群（111名）：
　　　・1、30、90、270日目にミョウバンGADを投与。
　　◎2回投与群（108名）：
　　　・1、30日目にミョウバンGADを投与。90、270日目にプラセボを投与。
　　◎プラセボ群（115名）
　　　・1、30、90、270日目にプラセボを投与。

　■評価項目
　　◎主要評価項目
　　　・ベースラインと15カ月後間での刺激時（混合食負荷後の）血清Cペプチド濃度の変化量
　　◎副次的評価項目
　　　・インスリンの1日平均使用量、HbA1c値、空腹時Cペプチド濃度、低血糖発生率、
　　　　刺激時の最高Cペプチド濃度

　■解析
　　ITT解析


【結果概要】
　　・刺激時血清Cペプチド濃度は全群で同程度低下し、15ヶ月時点でミョウバンGAD投与群と
　　　プラセボ群の間に　有意差はなかった。
　　・ミョウバンGAD投与群とプラセボ群のインスリン量・HbA1c値・低血糖発生率においても、
　　　有意な差はなかった。
　　・また有害事象においても、低頻度かつ軽度であり、3群で有意差は認められなかった。
　　・サブグループ解析を行った結果、性別・登録時のインスリン量・地域において、
　　　ミョウバンGAD投与群はプラセボ群と比較し、刺激時血清Cペプチドに有意な差が見られた。
　　　（男児・登録時のインスリン量が中程度・北欧以外の国でCペプチド濃度の低下が少なく、
　　　　β細胞の機能が保持されていた。）
　　・また、ミョウバンGAD投与群の3月あるいは4月に初回の投与を受けた患者において、
　　　Cペプチド濃度の低下が少なかったことより、免疫系の季節変動・インフルエンザの流行や
　　　インフルエンザワクチン接種が影響している可能性が示唆された。


【結論要旨】
　・ミョウバンGADを投与しても、15ヶ月の期間に刺激時Cペプチドの低下の有意な抑制も
　　臨床転帰の有意な改善も認めなかった。


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【Team DiET の議論】
　GAD65抗原は神経細胞にも発現しており、膵β細胞得意性が低い。
　また、インスリンのように発生段階で胸腺で発現し、免疫寛容を誘導するような機序も
　見出されていない。
　事実、NODマウス等の1型糖尿病モデル動物でも発症予防効果が見出されていない。

　したがって、もとよりサロゲートマーカーとしての位置づけであるにもかかわらず、
　第3相までの臨床試験が進められ、その努力に敬意を表したい。
　残念ながら、今回の結果からGAD65抗原による1型糖尿病発症抑止の開発は断念せざるを
　得ないであろう。

　ただ考察で述べられているように、インフルエンザワクチン接種や糖尿病治療方針の多様化など、
　試験対象に不均一な部分も多かったことから、サブ解析が行われている。
　性別やインスリン投与量、地域によっては、ミョウバンGAD投与群のCペプチド濃度に有意な
　保持効果が見られた知見は、GAD65抗原の投与が何らかの作用をしていると示唆しており、
　このことがむしろ驚きであり、次につながる知見かもしれない。

　過去のメタボリッククラブで取り上げた抗CD3療法（メルマガvol.41）でも、
　有意な発症予防効果は得られておらず、あらためて「自己免疫性糖尿病との戦いは厳しい」ことを
　実感する。

　自己免疫性の1型糖尿病では、発症時には約90％のβ細胞が破壊されていると推定されており、
　さらに膵β細胞が再性能に乏しいことを考慮すると、発症直後にはもうすでに勝負は付いていると
　考えられよう。
　したがって、発症後の治療ではなく、まずは発症を予知し、発症前から介入できるような
　予知マーカーの研究も求められる。

　また、もとより再性能の乏しい膵β細胞を再生させる研究が進んでいる。
　GLP-1やガストリン（プロトンポンプ阻害薬により上昇）など膵β細胞を再生させる治療を、
　免疫療法に組み合わせることも今後のストラテジーと考える。

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