Management of type 2 diabetes : new and future developments in treatment
(The Lancet, Volume 378, Issue 9786, Pages 182 - 197, 9 July 2011)
http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(11)60207-9/abstract

【背景】
　2型糖尿病は、様々な遺伝的・環境的要因の相互作用により、インスリン抵抗性や
　膵β細胞機能障害を伴う複雑で進行性の疾患であり、世界的に増加の一途を辿っている。
　また、糖尿病は様々な合併症を伴う疾患であり、血糖コントロールが治療の鍵となる。
　しかしながら、血糖を完全にコントロールでき、副作用のない治療薬は未だ開発されていない。


【目的】
　2型糖尿病の新たな治療法が開発される必要があり、それは血糖コントロールを維持し、
　β細胞機能低下を抑制し、体重減少を助長し、低血糖を回避し、心血管系疾患への
　良好な効果を有するものでなければならない。
　現在も様々な治療薬が開発されており、これまでに発表された新しい治療薬について、
　検討する。


【結果概要】
　以下に現在開発中の2型糖尿病治療のための治療薬および治療法を示す。

　＜新しいインクレチン関連治療薬＞
　　・食事で摂取されたグルコースへの高いインスリン応答は、インクレチンによってもたらされ、
　　　インクレチン効果は、健常人のインスリン分泌の50%以上を引き起こすとされる。
　　・主要なインクレチンとしてGIPとGLP-1があるが、GIPは肥満を助長させるのに対し、
　　　GLP-1は摂食を抑制の効果があるため、インクレチン関連薬としては、
　　　GLP-1がターゲットとされ、開発が進んでいる。
　　・現在、インクレチン関連薬としては、GLP-1受容体作動薬（exenatide, liraglutide）と
　　　選択的DPP-4阻害薬（sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin）が用いられている。
　　・新しいGLP-1受容体作動薬として、短時間作用型（lixisenatide）や
　　　長時間作用型（週1回投与のexenatide、taspoglutideなど）が開発されており、
　　　第Ⅲ相臨床試験が進行中である。
　　・新しいDPP-4阻害薬としては、linagliptin（注：2011年7月に日本で製造販売承認）､
　　　alogliptin（注：2010年4月に日本で製造販売承認）が第Ⅲ相臨床の評価中である。

　＜グルコキナーゼ活性化薬＞
　　・グルコキーナーゼは、β細胞内でグルコースのリン酸化を促し、インスリン分泌を増強する。
　　　また、肝臓でのグルコース利用亢進作用も確認された。
　　・インスリン分泌を促すだけでなく、糖代謝も促す二面性を持つ薬として開発中である。

　＜グルカゴン受容体拮抗薬＞
　　・2型糖尿病は、空腹時のグルカゴン濃度が高く、食後のグルカゴン分泌の抑制も
　　　障害されている。
　　・グルカゴンはグルコース排出抑制を妨害し、GLP-1受容体作動薬は、グルコース依存性の
　　　インスリン分泌を促すため、相互性を利用したデュアルアクションペプチド
　　（Pegylated DAPD）の研究が行われている。
　　・また、GLP-1及びグルカゴン受容体作動薬であるOxyntomodulinの研究が行われている。

　＜インスリン作用促進薬＞
　　・インスリンがインスリン受容体のαサブユニットと結合し、βサブユニットが
　　　リン酸化されることで、インスリン活性が発揮される。
　　・インスリン受容体チロシンキナーゼを活性化する非ペプチド代謝産物であるL-783281は、
　　　インスリンと競合することなく、インスリン受容体βサブユニットと選択的に
　　　相互作用するが、有毒性があるため、人では使用できない。
　　・有毒性の少ない新しいL-783281の開発が始まっている。

　＜SGLT2阻害薬＞
　　・腎臓でのグルコースの再吸収の役割を行うのがSGLT2であり、通常で1日に約180gの
　　　グルコースが産生されると言われている。
　　・SGLT2によるグルコースの再吸収を抑えて、より多くグルコースを尿として
　　　排泄させることで、インスリンとは関係なく、血糖値を抑えることができる。
　　・SGLT2阻害剤であるDapagliflozinは、低血糖リスクは低く、空腹時及び
　　　食後の血糖値やHbA1c、体重を減少させるものの、軽度な副作用が報告されている。
　　　（注：現在も発ガンのリスクなどから、FDA諮問委員会で承認されていません。）

　＜G6Pase阻害薬＞
　　・G6Paseは、グリコーゲン分解と糖新生の最終ステップで、G6Pをグルコースへ返還する。
　　・G6Paseを阻害することで、肝臓からのグルコース排出を減少し、グルコース濃度を
　　　低下する。
　　・動物での研究では、G6Pase阻害は急速に血中グルコース濃度を減少させた。
　　・G6Pase阻害の欠点としては、低血糖を起こしやすいこと、肝脂肪変性を誘導するこが
　　　示唆される。
　　・これらの欠点を解消できる他のターゲットも確認されており、研究が進められている。

　＜GIP活性阻害薬＞
　　・GIPは、脂肪細胞における脂肪蓄積を促進し、グルカゴン分泌を抑制しないが、
　　　逆にGIPの活性を阻害することで、エネルギー消費を増加し、脂肪蓄積や脂肪毒性を
　　　減少させた。
　　・GIP阻害により、筋肉のグルコーステイクアップを強め、肝臓のグルコース排出を減少させ、
　　　β細胞機能を亢進させる。

　＜11βHSD1阻害薬＞
　　・11βHSD1は、低活性であるコルチゾンをより活性のあるコルチゾールに
　　　変換する酵素である。
　　・11βHSD1の欠損マウスは、インスリン抵抗性が減少し、ストレス誘導肥満を防ぎ、
　　　グルコース耐性を改善し、インスリン分泌応答が強まる。
　　・また、高脂血症患者におけるTC､LDL-C､TG濃度の減少も示されており、
　　　付加的に心血管系への利点を供する薬剤として、注目されている。

　＜PPAR-γ作動薬＞
　　・PPAR-γ作動薬は、インスリン感度を改善し、2型糖尿病に対する確立された治療法であり、
　　　PPAR-α作動薬は、脂質異常症に対する確立された治療法である。
　　・PPAR-γとPPAR-αのデュアル作動薬であるAleglitazarは、副作用も少なく、
　　　2型糖尿病患者に対して空腹時およぼ食後のグルコース濃度、インスリン抵抗減少、
　　　脂質改善などをもたらした。
　　・現在、第Ⅲ相臨床試験中（ALECARDIO）であり、急性冠動脈疾患後の
　　　2型糖尿病患者においての心血管リスク低減について評価中である。

　＜ドーパミンD2受容体作動薬＞
　　・ブロモクリプチンは、ドーパミンD2受容体に作用するドーパミン作動薬であり、
　　　プロラクチノーマの治療薬として、利用されている。
　　・ブロモクリプチンは、インスリン分泌を増加させることなく、肝の糖産生を
　　　低下させることにより、血糖を低下させるため、糖尿病の治療薬として検討が行われている。

　＜胆汁酸抑制薬＞
　　・胆汁酸抑制薬は、脂質異常症の治療法として確立されており、心血管疾患のリスクを
　　　減少させ、さらに、2型糖尿病患者のグルコース濃度も減少させる。
　　・米国では、胆汁酸抑制薬のコレセベラムが、2型糖尿病患者の生活習慣改善の
　　　補助薬として認可された。

　＜肥満外科手術＞
　　・欧米を中心に、高度肥満に伴う健康障害改善を目指して、体重減少を目的とした
　　　肥満外科手術が行われてきた。
　　・肥満外科手術には、胃バンディング（LAGB）、胃形成術（SG）、胆膵バイパス術
　　　 （BPD）、胃バイパス術（RYGB）がある。
　　・過去14年間に胃バイパス術を施行された608人の患者の結果が公表され、
　　　体重コントロールが持続するとともに、2型糖尿病患者のうち83%が、HbA1c及び
　　　血中グルコース濃度が正常に維持された。
　　・また、胆膵バイパス術は、BMI:35以下の2型糖尿病に対する有効性が示されている。
　　・しかし、胃バイパス術や胆膵バイパス術による2型糖尿病の寛解効果は、体重減少とは
　　　独立した効果と考えられる。
　　・肥満外科手術は、2型糖尿病治療法の重要なオプションであるが、更なる
　　　エビデンスが必要である。　


【結論要旨】
　　・これまでに確立された血糖低下療法に加え、インクレチン療法も選択枝となってきたが、
　　　長期的効果は不明である。
　　・新しい治療ターゲットも同定されてきており、血糖値を低下させる新しい化合物が
　　　開発中である。
　　・週1回投与の新しい方法は、患者満足度や治療コンプライアンスを向上させる。
　　・新しい治療法は、長期間での安全性のデータが不足しており、
　　　リスクを考慮した対応が必要である。
　　・メトホルミンは安全性や治療効果が確立されており、2型糖尿病のファーストラインの
　　　治療法である。
　　・肥満外科手術は興味深い治療法だが、さらなるエビデンスが必要である。


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【Team DiET の議論】
　これまでに開発されてきた薬もそうであるが、糖尿病の新しい治療薬を考える際には、
　ターゲットとなる物質が、本来何に機能するのかを考えることが大切である。
　とりあえず血糖が下がれば良いと研究を始めてしまっては、
　いずれは生物のホメオスタシスを乱すことになり、破綻を来すことは目に見えている。

　糖新生は糖尿病にとっては悪であるが、糖新生を抑制してしまえば、脂肪酸が分解されなくなり、
　今度は脂肪変性が起こってしまう。
　糖新生は運動する際には必要な機能であり、また必要以上に抑制してしまうことで
　低血糖のリスクが高まることが懸念される。
　糖新生抑制を目的に開発されてきたG6Pase阻害薬も薬としては面白いが、
　現時点では現実的とはいえない。

　糖尿病の治療薬の分野は、これだけ医学が進歩してもなお、数多くの開発が行われている。
　開発中の薬については、学会の講演などで話を聞くことができるが、実際に治験が
　行われるのは首都圏のクリニックがほとんどで、金沢といった地方の大学病院では、
　治験はほとんど行われない。
　そのため、Team DiETでは治験ネットワークを立ち上げ、治験に伴う試験を北陸に
　誘致している。

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